とある病院薬剤師が関節リウマチ治療薬である生物学的製剤についてわかりやすくまとめてみた
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関節リウマチの治療について
関節リウマチの治療の原則は基礎療法・薬物療法・リハビリテーション・手術療法です。
治療の選択は、病気の重症度・合併症・日常生活の不自由さなどを総合的に判断して行います。
関節リウマチの関節の破壊は、発症して2年以内に急速に進行することが分かっています。
一度破壊された軟骨・骨・関節は元に戻すことができないので、早期診断・早期治療が重要になります。
薬物療法は治療の中心的存在であり、リウマチによる関節の炎症や破壊を抑え、寛解を目指す目的で行われます。
治療薬としてはまず抗リウマチ薬が検討され、薬の効果が不十分な場合に生物学的製剤やJAK（ジャック）阻害薬の使用が検討されます。
第一選択薬は抗リウマチ薬のメトトレキサートですが、間質性肺炎を合併している人などには使用できないため、
その場合には別の抗リウマチ薬が処方されたり、抗リウマチ薬を使用せずに生物学的製剤やJAK阻害薬が処方されたりすることもあります。
生物学的製剤とは生物が産生するたんぱく質などの物質を改良して作られた比較的新しい薬のことです。
現在、関節リウマチの治療薬として使用できる生物学的製剤は8剤あります。
また、JAK阻害薬とは炎症に関わるヤヌスキナーゼ（JAK）という酵素のはたらきを阻害することで関節リウマチの炎症を抑える治療薬です。
現在、関節リウマチの治療薬として使用できるものは5種類あります。
また、関節の痛みを和らげる目的で非ステロイド性抗炎症薬による補助療法が行われることもあります。
Medical note HP より引用
https://medicalnote.jp/diseases/関節リウマチ?utm_campaign=関節リウマチ&utm_medium=ydd&utm_source=yahoo
関節リウマチについての詳しい記事はこちら
関節リウマチの治療薬について
関節リウマチの治療薬は主に下記の5つようになります。
<関節リウマチの治療薬>
◆ 疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）
◆ 生物学的製剤
◆ JAK阻害薬
◆ 非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）
◆ 副腎皮質ステロイド
生物学的製剤
関節リウマチで使用される生物学的製剤は、大きく分けると、サイトカインと呼ばれる細胞からつくられ炎症を引き起こす蛋白であるTNFや
IL-6を標的としてこれらを抑える薬剤（それぞれTNF阻害薬、IL-6阻害薬）、リウマチの免疫異常を引き起こすリンパ球のひとつである
T細胞を抑える薬剤（T細胞共刺激分子調節薬）の３種類に分けられます。
リウマチの関節には白血球が集まり、TNFやIL-6といった炎症を起こすサイトカインという物質を過剰に出している。
また破骨細胞という骨を壊す細胞がTNFやIL-6によって作られて骨を壊し、炎症によって軟骨も壊されてしまう。
TNF阻害薬やIL-6阻害薬はそれぞれ、TNF、IL-6を直接抑える作用がある。
またアバタセプト（商品名オレンシア）は白血球のひとつであるT細胞を抑えて、サイトカインが作られないようにする。
これらの作用により炎症や関節の破壊が抑えられると考えらている。
現在は9つの生物学的製剤が使用されており、TNF阻害薬が6剤（インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ ペゴル、
オゾラリズマブ、エタネルセプト）、IL-6阻害薬が２剤（トシリズマブ、サリルマブ）、
T細胞共刺激分子調節薬が１剤（アバタセプト）となっています。
さらに、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプトについてはバイオシミラー(後発バイオ医薬品)も使用されています。
TNF阻害薬
TNFとは
TNF（tumor necrosis factor）とはサイトカイン（細胞間の情報を伝達する物質）の一種で、不要な細胞を排除するほか、
感染防御・抗腫瘍作用を持つ物質である。白血球から作られ、腫瘍壊死因子ともいわれる。
がん（悪性腫瘍）に対して出血性の壊死を誘発させる因子として発見されたが、今では炎症を引き起こす要素を持つサイトカイン
（炎症性サイトカイン）であることもわかっている。正常な状態の体内にも、TNFは存在する。
正常値（1.79 pg/ml以下）内のTNFであれば「がん細胞を破壊する」「傷を治癒する」「体内に入ったウイルス・バクテリアを排除する」などの
働きを持つが、体内バランスが取れないほどにTNFが増殖すると「炎症を引き起こす」「動脈硬化・糖尿病のリスクを高める」などの悪影響を及ぼす。
現在は、関節リウマチや乾癬（かんせん）の患者の体内で特にTNFが増殖することが判明しているため、
TNFの働きを抑える抗TNF製剤（アダリムマブなど）がこれらの疾患の治療に使用されている。
アンサーズ HP より引用
https://answers.ten-navi.com/dictionary/cat07/1903/
インフリキシマブ（レミケード）
効能効果
既存治療で効果不十分な下記疾患
○関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）
○ベーチェット病による難治性網膜ぶどう膜炎
○尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症
○強直性脊椎炎
○次のいずれかの状態を示すクローン病の治療及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）
中等度から重度の活動期にある患者外瘻を有する患者
○中等症から重症の潰瘍性大腸炎の治療（既存治療で効果不十分な場合に限る）
作用機序
インフリキシマブはクローン病や関節リウマチの病態形成に密接に関与しているTNFαの作用を阻害する。
その機序は可溶性TNFαの生物活性を中和するとともに、膜結合型TNFα発現細胞をCDC（補体依存性細胞傷害）あるいは
ADCC（抗体依存性細胞媒介型細胞傷害）により傷害すること、ならびに受容体に結合したTNFαを解離させることにより
TNFαの作用を阻害すると考えられている。
用法用量
〈関節リウマチ〉
通常、体重1kg当たり3mgを1回の投与量とし点滴静注する。
初回投与後、2週、6週に投与し、以後8週間の間隔で投与を行うこと。
なお、6週の投与以後、効果不十分又は効果が減弱した場合には、投与量の増量や投与間隔の短縮が可能である。
これらの投与量の増量や投与間隔の短縮は段階的に行う。
1回の体重1kg当たりの投与量の上限は、8週間の間隔であれば10mg、投与間隔を短縮した場合であれば6mgとする。
また、最短の投与間隔は4週間とする。本剤は、メトトレキサート製剤による治療に併用して用いること。
薬価
| 総称名 | 販売名 | 薬価 |
|---|---|---|
| レミケード (田辺三菱製薬) | レミケード点滴静注用100 (先発品) | 51351円／瓶 |
| インフリキシマブBS (セルトリオン・ヘルスケア・ジャパン) | インフリキシマブBS点滴静注用100mg「NK」 (後発品) | 17099円／瓶 |
| インフリキシマブBS (日医工) | インフリキシマブBS点滴静注用100mg「日医工」 (後発品) | 17099円／瓶 |
| インフリキシマブBS (あゆみ製薬) | インフリキシマブBS点滴静注用100mg「あゆみ」 (後発品) | 17099円／瓶 |
| インフリキシマブBS (セルトリオン・ヘルスケア・ジャパン) | インフリキシマブBS点滴静注用100mg「CTH」 (後発品) | 17099円／瓶 |
| インフリキシマブBS (ファイザー) | インフリキシマブBS点滴静注用100mg「ファイザー」 (後発品) | 17099円／瓶 |
添付文書
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/381103_2399403F1047_1_10
エタネルセプト（エンブレル）
効能効果
既存治療で効果不十分な下記疾患
○関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）
○多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎
作用機序
〈関節リウマチ〉
エタネルセプトは、 ヒトTNF可溶性レセプター部分が、 過剰に産生されたTNFα及びLTαを、 おとりレセプターとして捕捉し
（レセプター結合反応）、 細胞表面のレセプターとの結合を阻害することで、 抗リウマチ作用、抗炎症作用を発揮すると考えられている。
なお、本剤とTNFα及びLTαとの結合は可逆的であり、いったん捕捉したTNFα及びLTαは再び遊離される。
エタネルセプトはU937細胞表面のTNF受容体に対するTNFの結合を阻害した（解離定数（Ki）＝1×10-10M）。
用法用量
〈関節リウマチ〉
本剤を日本薬局方注射用水1mLで溶解し、 通常、 成人には10～25mgを1日1回、週に2回、又は25～50mgを1日1回、週に1回、皮下注射する。
薬価
添付文書
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/672212_3999424D1029_3_04
アダリムマブ（ヒュミラ）
効能効果
既存治療で効果不十分な下記疾患
○多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎
○中等症又は重症の潰瘍性大腸炎の治療（既存治療で効果不十分な場合に限る）
既存治療で効果不十分な下記疾患
○X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎
○関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）
○化膿性汗腺炎
○壊疽性膿皮症
既存治療で効果不十分な下記疾患
○尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬
○強直性脊椎炎
○腸管型ベーチェット病
○非感染性の中間部、後部又は汎ぶどう膜炎
○中等症又は重症の活動期にあるクローン病の寛解導入及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）
作用機序
アダリムマブはTNFに特異的に結合し、細胞表面のp55及びp75TNF受容体とTNFの相互作用を阻害することでTNFの生物活性を中和する。
用法用量
〈関節リウマチ〉
通常、成人には40mgを2週に1回、皮下注射する。なお、効果不十分な場合、1回80mgまで増量できる。
薬価
添付文書
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/112130_3999426G3027_1_11
ゴリムマブ（シンポニー）
効能効果
○既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）
○中等症から重症の潰瘍性大腸炎の改善及び維持療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）
作用機序
本剤はin vitro試験において、可溶性及び膜結合型TNFαに対して選択的に結合し、TNFαのTNF受容体への結合を阻害した。
また、TNFα刺激による線維芽細胞又は内皮細胞のサイトカイン（IL-6、IL-8、G-CSF、GM-CSF）の産生及び
内皮細胞での接着分子（E-セレクチン、ICAM-1、VCAM-1）の発現を抑制した。
用法用量
〈関節リウマチ〉
[メトトレキサートを併用する場合]
通常、成人には50mgを4週に1回、皮下注射する。なお、患者の状態に応じて1回100mgを使用することができる。
[メトトレキサートを併用しない場合]
通常、成人には100mgを4週に1回、皮下注射する。
薬価
| 総称名 | 販売名 | 薬価 |
|---|---|---|
| シンポニー (ヤンセンファーマ) | シンポニー皮下注50mgシリンジ (先発品) | 110649円／筒 |
| シンポニー皮下注50mgオートインジェクター (先発品) | 103628円／キット |
添付文書
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/800155_3999433G1024_1_24
セルトリズマブ ペゴル（シムジア）
効能効果
〇関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）
〇既存治療で効果不十分な下記疾患
尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症
作用機序
セルトリズマブ ペゴルは、ヒトTNFαに対して高い結合親和性を示しその生物活性を選択的に中和するとともに
単球からの炎症性サイトカインの産生を抑制する。
用法用量
〈関節リウマチ〉
通常、成人には1回400mgを初回、2週後、4週後に皮下注射し、以後1回200mgを2週間の間隔で皮下注射する。
なお、症状安定後には、1回400mgを4週間の間隔で皮下注射できる。
薬価
| 総称名 | 販売名 | 薬価 |
|---|---|---|
| シムジア (ユーシービージャパン) | シムジア皮下注200mgシリンジ (先発品) | 55360円／筒 |
| シムジア皮下注200mgオートクリックス (先発品) | 53942円／キット |
添付文書
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/820110_3999437G1022_1_19
IL-6阻害薬
IL-6とは
IL-6（インターロイキン-6）は多彩な生理作用を有するサイトカインと呼ばれる物質の一種で、
免疫応答や炎症反応の調節において重要な役割を果たしています。
おしえてリウマチ HP より引用
https://chugai-ra.jp/movie/il-6.html#:~:text=IL-6（インターロイキン-,役割を担っています%E3%80%82
トシリズマブ（アクテムラ）
効能効果
○既存治療で効果不十分な下記疾患
関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病
○キャッスルマン病に伴う諸症状及び検査所見（C反応性タンパク高値、フィブリノーゲン高値、赤血球沈降速度亢進、ヘモグロビン低値、
アルブミン低値、全身倦怠感）の改善。ただし、リンパ節の摘除が適応とならない患者に限る。
○悪性腫瘍治療に伴うサイトカイン放出症候群
○SARS-CoV-2による肺炎（ただし、酸素投与を要する患者に限る）
作用機序
本薬はin vitroにおいて、可溶性及び膜結合性 IL-6レセプターに結合してそれらを介したIL-6の生物活性の発現を抑制した。
また、本薬は、カニクイザルに投与されたヒトIL-6の活性発現を抑制した。
用法用量
〈関節リウマチ及び多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎〉
通常、1回8mg/kgを4週間隔で点滴静注する。
薬価
| 総称名 | 販売名 | 薬価 |
|---|---|---|
| アクテムラ (中外製薬) | アクテムラ点滴静注用80mg (先発品) | 10281円／瓶 |
| アクテムラ点滴静注用200mg (先発品) | 23881円／瓶 | |
| アクテムラ点滴静注用400mg (先発品) | 51743円／瓶 | |
| アクテムラ (中外製薬) | アクテムラ皮下注162mgシリンジ (先発品) | 32485円／筒 |
| アクテムラ皮下注162mgオートインジェクター (先発品) | 32608円／キット |
添付文書
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/450045_6399421A1020_1_23
サリルマブ（ケブザラ）
効能効果
既存治療で効果不十分な関節リウマチ
作用機序
IL-6高値は関節リウマチ患者の滑液にみられ、関節リウマチの特徴である病的炎症及び関節破壊の両方に重要な役割を果たしている。
IL-6は、関節リウマチ患者の全身性炎症、滑膜炎及び骨びらんにつながるT細胞、B細胞、単核細胞及び破骨細胞の遊走や
活性化などの多様な生理的プロセスに関与している。
本剤は可溶性及び膜結合型IL-6受容体αサブユニット（IL-6Rα）に特異的に結合し、IL-6を介するシグナル伝達を阻害する。
用法用量
通常、成人には1回200mgを2週間隔で皮下投与する。なお、患者の状態により1回150mgに減量すること。
薬価
| 総称名 | 販売名 | 薬価 |
|---|---|---|
| ケブザラ (サノフィ) | ケブザラ皮下注150mgシリンジ (先発品) | 35120円／筒 |
| ケブザラ皮下注200mgシリンジ (先発品) | 46969円／筒 | |
| ケブザラ皮下注150mgオートインジェクター (先発品) | 35355円／キット | |
| ケブザラ皮下注200mgオートインジェクター (先発品) | 46785円／キット |
添付文書
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/780069_3999444G1022_1_08
T細胞選択的強刺激調節薬
アバタセプト（オレンシア）
効能効果
既存治療で効果不十分な下記疾患
○関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）
○多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎
作用機序
アバタセプトは抗原提示細胞表面の CD80/CD86 に結合することでCD28 を介した共刺激シグナルを阻害する。
その結果，関節リウマチの発症に関与する T 細胞の活性化及びサイトカイン産生を抑制し，
さらに他の免疫細胞の活性化あるいは関節中の結合組織細胞の活性化によるマトリックスメタロプロテアーゼ，
炎症性メディエーターの産生を抑制すると考えられる。
用法用量
通常，以下の用量を1回の投与量とし点滴静注する。初回投与後，2 週，4週に投与し，以後4週間の間隔で投与を行うこと。
◆ 体重60kg未満:投与量500mg
◆ 体重:60kg以上100kg未満:投与量750mg
◆ 体重:100kg以上:投与量1g
薬価
| 総称名 | 販売名 | 薬価 |
|---|---|---|
| オレンシア (ブリストル・マイヤーズスクイブ) | オレンシア点滴静注用250mg (先発品) | 54444円／瓶 |
| オレンシア (ブリストル・マイヤーズスクイブ) | オレンシア皮下注125mgシリンジ1mL (先発品) | 28375円／筒 |
| オレンシア皮下注125mgオートインジェクター1mL (先発品) | 28547円／キット |
添付文書
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/670605_3999429D1021_1_13
臨床現場で病院薬剤師として思うこと
私は整形外科・外科病棟の病棟担当薬剤師でもあるので関節リウマチの患者はよく入院されます。
また、関節リウマチ専門の医師もいるため、診断同行させてもらえる際はとても勉強になります。
医薬品については医師、看護師、患者に良質な情報を伝えられるように日々勉強しなければいけないなと
思っています。
関節リウマチの症状としては完全に痛そうですね。。。
さいごに
生きているうちに病気になることはあると思います。
その際にどのような対処をすれば良いのか不安に思いながら周りに相談をしたり
自身でインターネットで検索して調べる方は多いと思います。
その1つのお助けツールとしてこちらの記事を参考にして頂けたら嬉しいです。
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